隋朝末年，民怨沸腾，各地反隋权势纷繁揭杆而起，群雄纷争。李家于大业十三年蒲月举义旗，很快异军崛起，于同年十一月入主长安，先奉代王杨侑为隋帝，改当年年号为义宁。同月二十二日李世民被封为秦国公，再次年三月初九改封赵国公。长孙氏随丈夫李世民前后为秦国夫人和赵国夫人。
六月四日凌晨李世民带领秦王府八百将士在玄武门设伏。凡是站在丈夫身后的长孙氏出人料想地呈现在了丈夫身边，安闲鼓励将士。将士们无不感激秦王妃的亲身慰勉，是以更昂扬恐惧。老婆无所害怕地存亡相随不离不弃，更鼓励着丈夫李世民。玄武门之变以秦王的完胜而告终。三天后的六月七日李世民被立为皇太子，长孙氏随之成为太子妃，八月八日李世民即位为帝，并期近位后十三天册封长孙氏为皇后，今后明君贤后，交相辉映！
武德二年（末因刘文静事件，高祖已冰封过秦王。只因表里战事不竭，唐廷必须仰仗秦王武功，不得不在每次战事吃紧时，一次复一次地启用李世民，而事平以后对军功更加显赫的李世民猜忌更重。武德末期，天子猜忌辰重，太子齐王日渐紧逼，李世民的处境更加艰巨。在武德七年六月杨文做事件，秦府与太子齐王两败俱伤以后，两边争斗进入白热化。
秦王李世民挞伐四方，前后讨平了薛举父子、刘武周、宋金刚、窦建德和王世充。于武德四年受封天策大将，位在王公之上。此时的秦王李世民身兼数职，声望权势直逼太子李建成，功高震主不免被猜忌。安定洛阳后，李世民回绝了受命前来有非分之请的贵妃等人，秦王部下又多次与后宫支属产生摩擦。秦府高低对后宫已多有获咎。反之太子齐王与后宫妃嫔经常来往，常常结合在高祖面前谗害李世民。目睹多次在外浴血交战的丈夫与天子冷淡，又为太子齐王所嫉，秦王妃直接出面和缓冲突。她常常在宫中出入，孝敬高祖李渊，同后宫妃嫔来往，以弥补丈夫与天子的嫌隙，在后宫中为丈夫存留助力。在尚书右仆射萧瑀和太子少保李纲等人的大力支撑下，高祖李渊终究没忍心对李世民下死手。秦王妃长孙氏等人同心影助为秦府的绝地反击博得了贵重的备战时候。正如汗青上无数次的皇权斗争一样，兄弟反目终究分裂。
归宁后不久，隋炀帝策动第二次征辽战役。李世民的母亲窦氏随担负督粮官的丈夫李渊出征，在涿郡不测病倒。随军的李世民衣不解带地照顾母亲。但是窦氏仍不幸于大业九年蒲月过世。次月杨玄感谋反，同谋兵部侍郎斛思政流亡辽东，与其交好的高士廉被贬外放。一方是生身母亲，一方是情同慈父的母舅，正在新婚燕尔的伉俪遭到了极大的打击。二人在窘境中相互安抚，搀扶鼓励相互，干系越加和谐。
同年七月突厥再度寇边，情势危急，太子齐王与多数大臣纷繁附和迁都，唯独李世民切谏，以为蛮夷之患不敷为惧，要求出挞讨伐突厥。高祖服从了他的要求，但是太子与后宫妃嫔却乘机进谗言诬告李世民谋掌兵权以篡位。高祖复兴狐疑。以后高祖在城南打猎，太子将一烈性胡马授予秦王企图摔死秦王，秦王驯马后无缺无伤答以“死生有命”，太子借机令后宫妃嫔妄言“天命”诬告秦王。高祖大怒，但碍于边疆不宁，缺不了李世民这军事奇才，不得不按下此事。一计不成再生一计，太子于东宫设席欲用毒酒侵犯李世民，不成。又和齐王策划在昆明池暗害李世民，并乘机逼宫。幸得率更丞王晊得知诡计并将此事奉告李世民。