除了关东御所，幕府还在各地设置了“保护”和“地头”，其称呼虽与镰仓幕府不异，但是性子却各别。镰仓幕府的保护与地头都是将军的御家人，二者之间是主仆干系，而室町幕府的“保护”和“地头”多数由将军的直系族人和有力家臣担负。为了庇护这些保护、地头的好处，室町幕府授予了其裁判诉讼、措置无主地步、征收税款的特权。这些保护、地头操纵特权在处所大肆并吞庄园，将统领地的军人变成本身的家臣，培植本身的私家武装，逐步生长为保护领国的保护大名。
公元1367年，足利幕府第二代将军，38岁的足利义诠病逝，其子足利义满在细川赖之的帮部下，于次年坐上幕府将军的宝座。公元1378年，20岁的足利义满在京都的室町修建了都丽堂皇的府邸，并在天井内广植各种奇花异草，称“花之御所”，并在此处履行政务，足利幕府的称呼由此被室町幕府所代替。
在减弱了山名氏清家属的权势后，足利义满将下一个目标锁定在了大内义弘的身上。大内义弘具有6国领地，是关西地区最有气力的保护大名。1399年，大内义弘宣布背叛幕府，足利义满亲任总大将，调派细川氏、京极氏和赤松氏为前锋，以总兵力3.6万人攻打大内义弘。两军交兵，大内义弘战死，幕府军队大获全胜。此役产生于应永六年，故史称“应永之乱”。
足利义满当政期间，将前两代幕府将军设置的“执事”改称为“管领”，并付与其极大的权限。管领统辖政所、侍所等中心机构，而将军对处所保护的号令，也必须通过管领传达。在室町幕府前期，“管领”职位由足利氏门下的有力保护细川氏、斯波氏、田三氏三大师族轮番担负，称为“三管领”，直至室町幕府末期，“管领”职位才呈现了私相授受的环境。