孙权见刘备新败，又慑于号称80万的曹军声望，春联刘举棋不定。诸葛亮与鲁肃、周瑜等精炼阐发情势,指出曹军不过20余万,且有火线不安、远道劳师、水土不平、短于水战等缺点，果断了孙权抗曹决计。孙权不主顾降派张昭等反对,命周瑜、程普为摆布督,鲁肃为赞军校尉，率3万精锐水兵，与刘备合军共约5万，溯江水而上，进驻夏口。曹操乘胜取江陵后，又以刘表大将文聘为江夏太守，仍统本部兵，镇守汉川(今江汉平原)。益州牧刘璋也遣兵给曹操补军，开端向朝廷交进贡赋。曹操更加高傲轻敌，不听谋臣贾诩暂缓东下的奉劝，送信打单孙权，宣称要决斗吴地。冬，亲统军顺长江水陆并进。孙刘联军在夏口摆设后，溯江迎击曹军，遇于赤壁。曹军步骑面对大江，落空威势，新改编及荆州新附水兵，战役力差，又逢疾疫风行，乃至初战得胜，仓猝退向北岸，屯兵乌林(今湖北洪湖境)，与联军隔江对峙。
孙策、周瑜进击寻阳，大破扼守寻阳的庐江太守刘勋，再向西进犯刘表的部将江夏太守黄祖。黄祖单身而逃，老婆后代都被孙策军俘虏了。安定了豫章(今江西南昌)、庐陵(今江西吉安)后，周瑜留守巴丘(今江西巴丘)。汉献帝建安五年(200年)，孙策外出打猎，被仇家射死。周瑜和张昭共同主持军政大事，帮助孙策的弟弟孙权。
玄月，曹操至新野(今属河南)接管刘琮投降后，逼向荆州要地。刘备为避曹军锐气，与诸葛亮、徐庶等率十余万军民仓促南撤，退向计谋要地江陵(今属湖北荆沙)，并令关羽领万余水兵顺汉水、溯江水会师。刘备至当阳长坂(今当阳境)，与鲁肃相见，接管其劝说,愿率军转东,向孙权靠近。时曹操已过襄阳，恐刘备先占江陵，亲率精骑5000，日夜行300多里，追上刘备，将其击败，并获徐庶之母，迫徐庶来归。张飞率20骑断后,拆长坂桥,勒马横矛，令曹军疑惧，刘备方得出险,东奔汉津(今钟祥境),恰遇关羽船队，刘表宗子、江夏太守刘琦也领万余人策应。刘备军顺汉水至夏口，先遣诸葛亮至柴桑(今江西九江西南)见孙权，同谋抗曹，自率军屯樊口(今湖北鄂州境)。